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新药研发的好帮手 活跃在新药研发第一线的实验动物们
发布日期:2011-12-15 13:54

来源:广东科技报

神农尝百草反映了远古人类寻找灵药的途径,在如今新药研发过程中,面对成千上万的新药,人类再无必要冒险。动物早已替代人类,活跃在新药研发的第一线。

  背景 细胞筛药有局限

  目前新药物的研发主要基于大量药物的筛选过程。据南方医科大学实验动物中心主任、比较医学研究所所长顾为望教授介绍,以往药物的发现具有一定的偶然性,但这个过程不可控。随着现代科学的发展,特别是生命科学走向分子生物学的高度,科学家早已走向了主动发现的过程。这就需要从大量的候选药物中筛选出可真正为人类健康服务的药物。

  确定了候选药物作用靶标后,据此设计的小分子化合物数以万计。这时大规模的药物筛选,斑马鱼、线虫等小型模式生物就可以发挥作用。

  南方医科大学基础医学院教授张文清介绍,目前筛药绝大多数仍是细胞筛药模式,即将药物作用在细胞上以验证其有效性,然后再在动物身上进行下一阶段的试验。

  从细胞到动物试验,这样的跳跃跨度下,细胞筛药的效率较低显然可以想像得到。实验显示通过了细胞筛选的药物绝大多数在动物身上无效。细胞显得单一,而药物终究要对系统起作用。在细胞间的作用,药效很有可能在生物系统过程中发生了变化。

  试药先锋———斑马鱼

  斑马鱼被研究人员认为最有潜力替代细胞筛药。全国第二届斑马鱼学术研讨会刚刚在南方医科大学落下帷幕。用传统细胞筛药方法,100万种药物中往往只有一两种能上市的有效药,而斑马鱼能将效率提高4000倍。张文清介绍,通过斑马鱼,平均每试250种药物就有一种能进入市场。

  斑马鱼有这样的神奇,是因为它可直接进行活体的高通量筛选,而在传统细胞筛药的模式只是体外的筛选。张文清比喻说,斑马鱼筛药的特点是直达,不用中转,作用目标明确,而细胞筛药则要拐几个弯。

  体长只有几厘米的小小斑马鱼与人的基因相似度却高达87%.张文清说,斑马鱼在遗传、生理和药理反应方面与人类有高度的相似性。另外,它还具有与哺乳动物相似的心血管、造血、神经及代谢等系统,在药物筛选的潜能十分突出。据了解,传统的基于靶点的新药发现方法需要1215年的研发,而基于斑马鱼筛选的新药发现方法可节省大约5年的时间。

  要在大规模的筛选阶段进行动物试验,对动物的数量需求很大,往往需要数万只实验动物。灵长类动物如猩猩,猴子。数量上就不过关,另外在伦理学上也不允许这样做。张文清说,如果用小鼠来试验,在培育、给药,药效观察上都存在着困难。

  在这方面,斑马鱼更有着天然的优势。它体型甚小,生长发育迅速,养殖成本低。斑马鱼雌鱼每周可产卵200300枚,可快速获得大量胚胎;斑马鱼卵子受精后24小时主要器官原基(将来发展成组织、器官或躯体一部分的细胞基团)基本形成,有利于研究组织器官的发育和功能;两个月便能长成成鱼。

  顾为望说,线虫、果蝇虽然也可用于大规模筛选,但它们都属于无脊椎动物,与人类体征相差较大,并不能阐明脊椎动物特异的组织如肾脏、心脏、神经和血液系统的发育和功能。作为小型脊椎动物,斑马鱼是连接非脊椎动物(小模式生物体)和哺乳动物(大模式生物体)的桥梁,具有独特的应用优势。

  另外,斑马鱼的胚胎和幼鱼透明,且体外发育,可在显微镜下观测到心跳的节律变化、血液流动,能直观地观察到活体动物体内的生理变化。斑马鱼的这些特点,为缩短药物筛选实验的周期,提高筛选效率,突破动物样本需求限制奠定了根基。

  张文清介绍说,测试药物对斑马鱼活动器官影响很简单。只需将药物投入到培养液中,小分子化合物就可溶于水并扩散到胚胎中。

  目前斑马鱼基因组测序已完成,能够方便地进行大规模的诱变和突变型筛选等研究。张文清介绍,斑马鱼具有多达6000多种的遗传突变种,这些突变种可通过射线、反转录病毒的感染造成基因组的突变,再经由多次的子代筛选而得到。这些突变种可以模拟人类耳聋、恶性肿瘤等多种病症。通过这些突变种,既可以用于筛选药物,又能做基础的病理研究,将为人类健康发挥重要作用。

  据张文清介绍,目前南方医科大学的科研人员已获得66个不同类型的斑马鱼突变体和10个人类重大疾病斑马鱼模型。他同时表示,国内斑马鱼高通量药物筛尚在起步阶段,与欧美国家差距明显,需要奋力追赶。

  明星战士———小白鼠

  在经过最初的大规模筛选后,这些有效作用于细胞或小型模式生物(如斑马鱼)的药物要接受新的考验———需要通过哺乳动物模型的测试。这些测试用以确定药物浓度与药物效应关系(药效),药物与机体相互作用(药理)以及研究药物在机体内的吸收、分布、转化(药物代谢)等方面。

  顾为望说,这阶段最常用的实验动物是耳熟能详的小鼠。在哺乳类实验动物中,由于小鼠体型较小,便于运输,可以在室内大量饲养;出生后56周即可提供实验使用;小鼠哺乳期为20天,有产后即发情的特点,适合于大量繁殖;目前学术界对小鼠研究较为深入,有明确质量控制标准;另外小鼠性情温顺,便于实验操作。这些都使得小鼠成为用途最多的实验动物。

  实验室中的小白鼠个体间在生理上差异很小,较容易作为实验比较。根据遗传控制的不同小白鼠可分为封闭群、近交系和突变系,常用的小白鼠在微生物、病毒和寄生虫控制上均达到SPF(无特定病原体)级标准。

  除了在药物筛选的应用外,小白鼠还被广泛用于食品、化妆品工业产品和医学及生命科学等领域的安全性、毒性和效力方面的实验和检验。

  最后把关者———大型实验动物(实验猴、比格犬和小型猪)

  在进入人体临床试验前,还必须对药物的安全性进行评估。顾为望表示,在这个阶段,药物必须在至少两种以上哺乳动物体内进行测试,同时必须要保证有一种非啮齿类的大型动物如实验猴、比格犬和小型猪等。一般来说,试验中的动物应雌雄各半,并且给药途径应与推荐临床应用的途径相一致。

  顾为望说,安全性评估要确定药物的合适剂量,观察药物是否引起不良反应,除了要保证药物对实验中的动物是完全安全的,还要确保药物对下一代没有不良反应。

  之所以要保证应用非啮齿类大动物进行安全性评价,是因为大动物在代谢、进化上更接近人类,能够进一步为安全把关。顾为望向记者举了一个例子说明其必要性。

  在上世纪60年代,一些新生婴儿四肢短小畸形,形同海豹,被称为海豹儿。后来经证实,这种怪状是孕妇服用一种俗称为反应停的药物所导致。反应停可减轻孕妇的妊娠反应,但因为上市前只在啮齿类动物身上进行安全性评价,并未用大型实验动物(实验猴、比格犬和小型猪)进行安全评估,导致灾难性药害事件发生。

  所以世界各国FDA都明确规定:新药在进入临床前必需要经过大型实验动物(实验猴、比格犬和小型猪)实验证明其安全性方可用于病人进行一期临床实验。

  综上所述,可见新药研发离不开实验动物。(编辑 张颖)

 

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