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猪器官或将替代人体损坏器官 10年内或有临床应用
发布日期:2011-12-14 13:41

来源: 广东科技报

上期热点追击提到,小型猪与实验猴等非啮齿类大型动物一样,同样是新药研发动物实验的最后把关者,然而这远非是小型猪的最大应用价值。小型猪是科学界公认的最适合作为异种器官移植的动物,相关研究亦取得极大进展。南方医科大学实验动物中心主任、比较医学研究所所长顾为望教授对记者表示,预计在10年内小型猪作为人体异种器官移植的供体就可以成为现实。

  前景

  异种器官移植的最好供体

  我国面临着严重的供体短缺问题。根据中华医学会器官移植学分会副主任委员、中国人民解放军第309医院全军器官移植中心教授石炳毅提供的数据,我国每年约有150万病人等待器官移植。与庞大移植需求相比,人体器官捐献的数量可谓沧海一粟,仅有很少的病人得到手术机会重获新生。

  由于人源供体的严重短缺,人们将目光投向了异种移植,即将其它动物体的器官作为供体移植到人体。这时,小型猪开始备受关注。

  从理论上说,与人亲缘关系最近的其它灵长类动物,如猴子、猩猩等是作为供体来源的最佳方案。然而灵长动物数量稀少,饲养与繁殖不易,器官尺寸不匹配(与成年人相比普遍偏小)。而且由于和人类是近亲,其体内的病毒更容易感染人(如HIV)。所以灵长类动物并非是供体的最佳来源。

  另一个原因则是基于伦理学上的考虑。南方医科大学基础医学院张文清教授介绍说,目前很多国家对非人灵长类动物用于实验的限制愈加严格,“3R”(减少、替代、优化)原则逐渐得到推广。

  小型猪因为在解剖学、生理学特性、发病机理、营养代谢等方面与人极其相似而备受科学界的青睐。在一定条件下,猪也容易得上人类常见的心血管疾病。比如小猪暴饮暴食就会患上动脉硬化。顾为望教授说。

  人类饲养猪的历史已有数千年。汉字下面的就是猪的意思,家就是屋子里有猪。顾为望教授半开玩笑地表示,人类与猪可以说是同处一,人的好吃喜睡、容易肥胖等可以说与猪同出一辙。

  人类对猪的驯化使得猪种资源更为丰富。顾为望教授说,小型猪更是具备品种多样、遗传稳定、体型小等优点,并且可通过基因调控来增强供体器官的匹配性。作为供体来源,小型猪还可克服灵长类动物异种移植带来的伦理、病毒传染病等问题。基于这些原因,小型猪被认为是异种器官移植最可能的供体。

  因难

  需要克服排斥反应

  异种器官移植的最主要障碍是人体对植入外源器官的免疫反应———免疫系统将外来组织识别出来并强烈排斥。

  1905年,法国进行了世界首例异种器官移植手术,将兔肾植入肾功能衰竭儿童体内,虽然手术很成功,但两周后由于排斥反应,儿童死于肺部感染。

  中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学表示,猪体内含有一种半乳糖基转移酶的物质,而人和其他灵长类动物不含这种物质。当其他动物的器官和组织移植入人或其他灵长类动物时,灵长类动物的内在抗体与外来组织器官细胞表面的半乳糖基转移酶相结合产生抗原抗体反应,产生超急性排斥反应,很快使外来移植物失活。

  如果能将相关的半乳糖基转移酶敲除,消除排斥反应的根源,无疑将会大大推动异种器官移植的进展。2002年,世界第一头基因敲除猪问世,研究成果发表在权威杂志《科学》上,而主要完成人正是当时在美国密苏里大学动物研究中心做博士后的赖良学。

  赖良学研究员介绍,这项研究将基因敲除技术和核移植技术相结合,将敲除了半乳糖基转移酶基因的猪体细胞作为克隆源。理论上,通过基因敲除再结合克隆技术,应能大量生产适合人体移植的猪器官

  2005年,美国哈佛大学的研究人员将敲除排斥基因猪的心移植到已免疫抑制的狒狒体内,狒狒存活了179天。2008年日本鹿儿岛大学与美国哈佛大学的联合研究小组用同样的方法将猪肾脏移植给狒狒,存活了83天。目前猪器官在非人灵长类动物身上已成功克服超急性排斥反应。

  但这远远还不够。赖学良研究员说,在动物试验中,动物存活没超过一年都不能进行人体试验,目前还没有动物实验取得这样的突破。猪器官的移植仍然停留在动物实验的阶段。

  顾为望教授说,目前小型猪在异种移植的临床应用仅限于细胞与组织上。例如将猪胰岛移植细胞植入人体治疗糖尿病。将猪的心脏瓣膜移植给人修补瓣膜缺损已在临床上普遍应用。

  预测

  10年内或有临床应用

  “10年内应该就会实现在小型猪器官在人体的移植应用。顾为望教授说。但在目前,小型猪的最大应用,仍是作为动物疾病模型用以疾病发病机制的基础研究和新研发药物的筛选。目前,科研人员针对心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病、皮肤烧伤等病患,应用小型猪建立相关的疾病模型开展了大量的研究。

  如前文所述,小型猪作为疾病模型优点多多。2010年,赖良学与美国爱默瑞大学教授李晓江合作,并在顾为望教授的协助下,采用转基因克隆技术成功获得了人类亨廷顿舞蹈症的转基因猪模型,模型表现出亨廷顿舞蹈症的典型症状。

  亨廷顿舞蹈症是一种遗传神经退化疾病,病发时会无法控制四肢,就像手舞足蹈一样因而得名。赖良学研究员介绍,此前用于亨廷顿舞蹈症研究的动物模型主要是鼠类,由于在生理、代谢等方面与人相差甚远,许多方面疾病模型与人类病症并不一致。例如在实验鼠脑中并没有发现与人类亨廷顿舞蹈症患者脑中类似的神经细胞凋亡现象。亨廷顿舞蹈症转基因猪模型则表现出这点。

  进展

  已实现一次克隆

  转入多个基因

  将克隆技术和转基因技术结合,同样是建立动物疾病模型、培育供体的关键。首先将某种疾病基因植入猪的细胞内,再用这个体细胞构建胚胎,克隆出带有某种疾病的实验动物。

  但受制于体细胞增殖能力有限的影响,在此前的研究中,每一轮克隆仅可以转入一个基因。转入多个基因需要进行多次动物克隆,或者进行多个转基因动物品系之间的杂交才可获得,在基因表达上,这样获得的转基因猪,其多个基因之间常常不协调。

  去年,广州生物医药与健康研究院在赖良学研究员的带领下,与顾为望教授以及华南农业大学吴珍芳教授合作,通过一轮动物克隆获得了含多个外源转基因的克隆猪。这种克隆猪在特定波长的激光下可分别发出红、黄、绿、青4种荧光,是国际上首次获得能同时表达四种荧光蛋白的转基因克隆猪。

  研究组通过电穿孔的方法将编码红色荧光蛋白、黄色荧光蛋白、绿色荧光蛋白以及青色荧光蛋白的四种基因同时转入长白猪胎儿成纤维细胞,然后用表达四种荧光蛋白的细胞进行体细胞克隆,将克隆胚胎移入的代孕母猪体内,最终获得11头转基因克隆猪。

  这种克隆猪的多个基因之间同时也实现了协同表达,克服了体细胞多基因转移的技术障碍。专家表示,这将极大地促进含多种优良性状的转基因克隆猪的研究与产业化,并为作用于人类疾病动物模型以及作为人类器官移植供体的转基因猪研究奠定了基础。

  链接

  实验小型猪专业委员成立

  近日,2011年第二届国际小型猪学术论坛暨大型实验动物生物医药研究应用研讨会在松山湖高新区举行,实验小型猪专业委员会同期成立。

  中国实验动物学会常务副理事长兼秘书长秦川教授表示,实验小型猪在生命科学研究领域中的应用越来越广泛,越来越显突出和重要。因此,学会在继建立中国实验动物学会灵长类实验动物专业委员会之后,又成立实验小型猪专业委员会,其目的就是在实验小型猪等大动物的研究利用和资源开发方面,依靠专家团队,发挥资源和技术优势,对医学和生物学等热点学科进行深入研究,揭示生命奥妙,保障人类健康。

  中国第一头克隆小型猪诞生记

  经过中国农业大学李宁教授领导的课题组科技攻关,200585日,我国第一头体细胞克隆猪终于在河北省三河成功诞生。该项目得到了国家重点基础研究发展规划———“973”项目以及北京市自然科学基金资助。当天上午1050分,在河北省三河市明慧养猪公司,一头健康活泼的小香猪顺利诞生,经权威鉴定确认为克隆后代。这是我国独立自主完成的首例体细胞克隆猪,填补了我国在这一领域的空白。

  猪的体细胞克隆难度比牛、羊大得多,此前仅有英国、日本、美国、澳大利亚、韩国及德国获得过猪的体细胞克隆后代,因而我国成为第七个拥有自主克隆猪能力的国家。据介绍,此次克隆猪供体细胞来自于我国地方优良猪种———香猪的胎儿,受体卵母细胞来自屠宰母猪的卵巢。我国科学工作者将实验室构建的克隆胚植入15头白色母猪体内,其中一头母猪妊娠,克隆胎胚经116天发育,共产下3头黑色小香猪,仅存活一头。香猪原产于我国广西、贵州省山区,属于小型猪种。

  名词

  小型猪,又称minipig,小型猪是生物医学研究中应用最为广泛的非啮齿类大型实验动物之一,具有其它实验动物不可替代的优越性,而且作为异种器官移植最可能的供体成为研究热点。小型猪的研究和开发利用受到生物医药界的普遍关注。

(编辑 张颖)

 

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